Revisão integrativa: associação entre eventos trombóticos e pacientes com covid-19

Resumo

Este artigo revisa a relação entre a COVID-19 e eventos tromboembólicos, focando em Tromboembolismo Pulmonar (TEP) e Trombose Venosa Profunda (TVP). Foram analisados dez estudos entre junho e dezembro de 2021. Os resultados evidenciam uma ligação significativa entre a COVID-19 e a ocorrência desses eventos, atribuída à resposta inflamatória exacerbada e à hipercoagulabilidade sistêmica. Além disso, fatores de risco como idade avançada e gravidade da infecção foram identificados como contribuintes para um maior risco de complicações tromboembólicas. É ressaltada a importância da identificação precoce e da implementação de estratégias preventivas para mitigar essas complicações em pacientes com COVID-19.

INTRODUÇÃO

Em dezembro de 2019, foram relatados em Wuhan, capital e maior cidade da província de Hubei na China, os primeiros casos da COVID-19. Consequentemente, cerca de três meses depois, foi declarada uma pandemia global pela Organização Mundial da Saúde (OMS)¹.

A COVID-19 espalhou-se rapidamente como uma ameaça infecciosa mundial. Essa síndrome respiratória aguda grave causada pelo SARS-CoV-2 provou ser a responsável por essa condição de alta transmissibilidade, com morbidade significativa e alta letalidade².

A doença, inicialmente reconhecida por manifestações principalmente respiratórias, mostrou-se mais complexa, afetando outros sistemas, incluindo imunológico, gastrointestinal, neurológico e cardiovascular, sendo este último um importante marcador de progressão e mortalidade da doença^1,2.

Um fator preocupante que surgiu com a COVID-19 foi o desfecho de coagulação sistêmica, com trombose macrovascular e microvascular, o que denota mau prognóstico geral. De acordo com Capell e colaboradores², a incidência desses eventos, venosos ou arteriais, em pacientes hospitalizados pode ser de 1 em 6, e de até 1 em 3 em pacientes que necessitam de cuidados intensivos.

Em casos graves da doença, devido à inflamação sistêmica, podem ocorrer coagulopatias com certas características laboratoriais semelhantes à coagulação intravascular disseminada (CIVD). Parâmetros anormais, como níveis elevados de d-dímero, estão associados a aumento do risco de tromboembolismo, falência de órgãos e morte em pacientes hospitalizados com COVID-19⁴.

O tromboembolismo foi descrito como uma das principais complicações cardiovasculares, contribuindo para piores desfechos. Mecanismos fisiopatológicos ligados ao vírus podem predispor as pessoas infectadas a eventos tromboembólicos, incluindo a resposta inflamatória à viremia, distúrbio da função endotelial no pulmão e o estado de hipercoagulabilidade⁵.

Os relatórios iniciais mostraram um alto risco de tromboembolismo venoso (TEV), em especial Trombose Venosa Profunda (TVP) e Tromboembolismo Pulmonar (TEP), em pacientes hospitalizados com COVID-19 grave. Contudo, mesmo havendo vários relatos nessa temática, muitos destes em séries individuais e concentrados por regiões e hospitais, a cascata de eventos fisiopatológicos e os seus desdobramentos associados ao TEV e TVP necessitam de maiores estudos⁶.

Devido a esse estado hipercoagulável pronunciado, a atenção se concentrou no tratamento antitrombótico para reduzir a morbidade e a mortalidade. Estudos observacionais sugeriram que o tratamento preventivo com anticoagulantes pode melhorar os resultados clínicos, entretanto a terapêutica não será o enfoque deste artigo⁶.

Dessa forma, pelo exposto, esta revisão integrativa de literatura tem por objetivo verificar, com base em publicações realizadas no segundo ano de pandemia do novo Coronavírus, a relação entre os pacientes acometidos pela COVID-19 e os eventos tromboembólicos, com enfoque em TEP e TVP.

 

METODOLOGIA

Trata-se de um estudo descritivo, do tipo revisão integrativa de literatura, realizado no período de junho a dezembro de 2021. Foi seguido o processo metodológico proposto por Whittemore e Knafl⁷ e baseado no guia Preferred Reporting Items For Systematic Review and Meta-analysis (PRISMA) de 2020⁸. A pesquisa foi realizada a partir das seguintes etapas: 1) identificação do tema e elaboração da pergunta norteadora da pesquisa; 2) busca ou amostragem na literatura seguindo os critérios estabelecidos para inclusão e exclusão de estudos; 3) coleta de dados; 4) análise crítica dos estudos incluídos; 5) discussão dos resultados, a partir da interpretação e síntese destes. Desta maneira, para conduzir esta revisão, formulou- se a seguinte questão norteadora: Qual é a associação da trombose venosa profunda e o tromboembolismo pulmonar em pacientes com a COVID-19?

A pesquisa ocorreu nas bases de dados Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), Public Medline (PUBMED), Scientific Electronic Library Online (SciELO) e Literatura Latino- Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS); e foram utilizados os seguintes descritores: COVID-19, tromboembolia pulmonar e trombose venosa profunda, conforme o vocabulário Descritores Controlados de Ciências da Saúde (DeCS). Foi utilizado o operador booleano “AND” como estratégia de cruzamento desses descritores conforme a seguir: tromboembolismo pulmonar AND COVID-19; trombose venosa profunda AND COVID-19.

Como pontos para análise crítica dos dados obtidos foram escolhidos: objetivos, principais resultados e conclusão de cada estudo, sendo apresentados e discutidos a seguir.

 

RESULTADOS

Assim, após a análise detalhada, foram incluídos textos completos, e estudos de meta análises e revisões integrativas, ensaios clínicos e estudos de coorte entre junho a dezembro de 2021, totalizando 11 artigos. Foram excluídos os textos escritos em outros idiomas que não inglês, revisão de literatura, textos de livros, textos incompletos e textos com acesso restrito a assinatura particular. Desta forma, foram encontrados 12.209 artigos expostos na Tabela 1.

 

 

Em um segundo momento, para propiciar uma pesquisa mais criteriosa e específica foi realizada a associação dos DeCS com o descritor Booleano AND, na qual foram encontrados, como mostra os seguintes resultados apresentados na Figura 01:

 

 

Estudos destacam a relação entre eventos tromboembólicos e COVID-19, influenciada por fatores de risco como idade avançada, sexo masculino e comorbidades.

Na Tabela 02 a seguir é apresentada uma síntese de estudos que merecem ser destacados por sua íntima relação com o tema e conforme os pontos escolhidos para análise, anteriormente citados.

 

 

DISCUSSÃO

Nos trabalhos de metanálise apresentados na tabela, verificamos alguns estudos realizados com pacientes com COVID-19 e a provável associação da condição com eventos trombóticos como TVP e TEP, por diversos mecanismos conforme ilustrado na Figura 02.

 

 

A COVID-19 é considerada uma doença altamente infecciosa, que muitas vezes tem evolução ruim, sendo associada a um índice alto de mortalidade. A doença pode acometer os sistemas respiratório, cardiovascular e renal¹⁰.

Diante da gravidade e impacto da doença na saúde pública, fez-se necessário o desenvolvimento de estudos sobre o assunto, visando entender com mais afinco a relação dessa doença com vários fatores e desfechos, dentre eles os eventos de coagulação sistêmica, foco desta discussão.

Estudos apontam que a COVID-19 é uma doença vascular¹¹. O vírus SARS-CoV-2 pode agir diretamente nas células endoteliais, o que leva a lesões nesse local. Vale considerar que o estado de hipercoagulação tem sido bem reconhecido em indivíduos com a doença, nos quais apresentam fatores pró-coagulantes circulantes em níveis elevados, dentre esses fatores destacam-se o fator VIII e fibrinogênio, verificados em indivíduos com essa enfermidade. Como consequência, algumas condições podem se apresentar mais comumente nesses indivíduos, tais como: tromboembolismo venoso (TEV), que por sua vez pode se manifestar como trombose venosa profunda (TVP) e tromboembolismo pulmonar¹⁰.

Nos estudos de Rocon e colaboradores¹¹, diversas investigações apontaram uma associação entre a patogênese da COVID-19 e um padrão pró-coagulante que parece estar implicado em um risco maior de eventos trombóticos arteriais e venosos. O TEP, por exemplo, surge então como uma grande preocupação, sendo uma potencial complicação grave da infecção. Esse estudo relata algumas questões para a prática clínica, que vão desde altas taxas de pacientes com TEP agudo em pacientes infectados pelo vírus, tornando-se urgente a adequação do regime terapêutico para redução de complicações, até as subnotificações de casos de COVID-19 associados ao TEP.

Os autores supracitados afirmam que apenas um terço de 7.178 pacientes foram submetidos a angiotomografia pulmonar para fins diagnósticos, corroborando a afirmação de que os diagnósticos de TEP são largamente subestimados em pacientes com COVID-19. Ainda ratificaram que, nesse cenário, pode ocorrer “imunotrombose” local provocada pela infecção viral e “clássico” TEV, causado, em grande parte, por fatores transitórios, como repouso no leito, existência de cateteres, hipoxemia, idade avançada do paciente e a presença de comorbidades. Além disso, locais de disfunção celular endotelial na microvasculatura do pulmão também podem influenciar nos processos trombo-inflamatórios.

De acordo com a revisão, a maioria dos casos de TEV foi seguida por TEP com ou sem TVP concomitante. A junção da ativação sistêmica de coagulação, alteração extensa no endotélio pulmonar e do processo inflamatório provocado pelo vírus pode acarretar inflamação pulmonar difusa, coagulopatia intravascular e trombose arterial pulmonar.

Ao longo da revisão, pôde-se perceber quadros de coagulação intravascular disseminada (CIVD), com surgimento de microtrombos em diferentes órgãos, bem como na circulação pulmonar e TEV, informações presentes em indivíduos com complicações da COVID-19.

Até os presentes dados relatados, verificou-se que os autores concordam quanto à presença de processos inflamatórios que contribuem para a formação de trombos, através de uma coagulação vascular aumentada. A tempestade de citocinas e os microtrombos pulmonares observados na COVID-19 são, portanto, consistentes com o modelo de imunotrombose, que destaca a relação bidirecional entre o sistema imunológico, inflamação e geração de trombina durante infecções graves.

Por outro lado, mesmo a patogênese da COVID-19 apontando para a inflamação sistêmica excessiva, com ativação plaquetária, disfunção endotelial e estase, sequências que podem explicar o alto risco de TEV, ainda há pormenores sobre esses mecanismos que permanecem desconhecidos. De acordo com a revisão sistemática realizada por Jiménez e colaboradores, os resultados mostraram elevadas taxas associadas a TEP e TVP em pacientes com COVID-19, com maior gravidade da doença associada a essas condições, como esperado. Além disso, pacientes com TEP também tiveram TVP, sendo que a primeira condição se mostrou mais localizada na periferia das artérias pulmonares do que na porção central. Assim, os estudos revisados sugeriram que indivíduos infectados pelo coronavírus podem ter complicações com coagulopatia e que eventos pró-trombóticos associam-se a um alto risco de TEV.

Ademais, concluiu-se que COVID-19 pode ser marcada, além do tromboembolismo, por padrão microtrombótico, que surge nos pulmões decorrente de ativação maciça de coagulação, seguido de inflamação intensa e reação imunológica; e que pode resultar em oclusão e destruição geral alveolar. Esses mesmos autores discutem em seus achados a entrada do SARS-CoV-2 nas células epiteliais das vias aéreas e a promoção de uma cascata de reações inflamatórias e imunológicas, que vão desencadear infiltrações alveolares de macrófagos, monócitos e células T, como também a geração de quimiocinas e citocinas. Estas incluem: TNF-αα, IL-1β, IL-6 e IL-8, acarretando uma degradação elevada da fibrina e uma elevação nos níveis de D-dímero. Vale frisar que o D-dímero pode manter-se alterado até quatro meses após a normalização do quadro.

Para Lu e colaboradores, na COVID-19, o primeiro mecanismo presente é a tempestade de citocinas. Vários estudos apontam concentrações plasmáticas elevadas em pacientes com essa infecção em comparação a adultos saudáveis. Quando diante de casos graves, é possível verificar níveis elevados de IL-6. A influência dessa citocina, além do TNF-α, pode alterar a sensibilidade de fatores teciduais nas superfícies das células endoteliais para os leucócitos. Autópsias de pacientes que foram a óbito por COVID-19 mostraram a presença dessas citocinas inflamatórias, que acarretaram microangiopatia trombótica. Também se acredita que a concentração de heparina vascular é diminuída durante a inflamação, o que reduz a via anticoagulante natural. Além disso, os estados de hipoxemia, hipertermia e hipovolemia podem aumentar a chance de hipercoagulabilidade.

Suh e colaboradores afirmaram que a exacerbação da resposta inflamatória provoca alteração endotelial e formação de microtrombos na árvore pulmonar, assim como já visto em outros estudos. Em uma análise histológica verificou-se, por exemplo, a presença de microangiopatia e trombose generalizada, com esses trombos alveolares numa média de nove vezes maiores que em pacientes com gripe H1N1.

Os estudos verificados apontaram alguns fatores contribuintes ou alvo das complicações pelo coronavírus. O sexo masculino, por exemplo, foi visto como um fator de risco para TEV. Isso devido aos efeitos deletérios do andrógeno nas paredes dos vasos, o que pode provocar prejuízos na função endotelial, envelhecendo as células vasculares e aumentando fatores de coagulação. Gómez e colaboradores afirmaram que, dentre os 5.826 pacientes elegíveis em 16 dos estudos analisados, 63,1% dos hospitalizados com COVID-19 eram homens, inferindo uma ligação entre o sexo masculino e a virose; porém, há a atribuição entre hábitos de vida, exposição e doenças cardiovasculares, por exemplo, associadas a essa população, o que está intimamente ligado a casos graves de infecção por coronavírus.

Nesse mesmo estudo, evidências mostraram que o TEV associado à doença pode chegar a uma taxa de 20 a 25%. Esse risco, se comparado à população geral, seria de 8%. Vale lembrar que o valor pode ainda ser subnotificado, considerando a possibilidade de que alguns indivíduos vão a óbito sem o diagnóstico preciso. Dentre os indivíduos que estão em ambiente de UTI, os fatores de risco gerais para TEV são idade avançada, TEV prévio, histórico de câncer, permanência prolongada no leito, sobrepeso, gravidez, lesão de medula espinhal, traumatismo, cirurgia recente e acidente vascular cerebral.

Sabe-se que pacientes hospitalizados com doenças agudas têm alto risco de TEV e, portanto, precisam ser avaliados rotineiramente e instituída a tromboprofilaxia. Esse risco ocorre devido a circunstâncias típicas da hospitalização, em especial ambiente de UTI, como imobilização, sedação, e uso de vasopressores ou cateteres venosos centrais, fatores de risco relacionados ao próprio paciente, como a idade, a obesidade, sepse, câncer, imobilização, histórico pessoal de TEV, insuficiência respiratória ou cardíaca, AVC e cirurgia recente.

É essencial identificar melhores estratégias para evitar a deterioração do estado geral dos pacientes com COVID-19, em especial o aparecimento de trombos, foco desta discussão. A investigação multissistêmica, seja ambulatorial, internados em enfermarias médicas ou em unidade de cuidados intensivos, faz-se necessária. Logo, é pertinente uma triagem precisa dos indivíduos com TVP ou TEP, principalmente em ambiente hospitalar, pois pode haver subnotificação dos casos; inclusive devido à dificuldade em diferenciação entre o próprio TEP e a COVID-19. O isolamento, a exposição do paciente e o uso prévio de antitrombóticos reduzem a qualidade da avaliação para TVP.

Outros autores verificaram ainda que a profilaxia com altas doses ou mesmo doses terapêuticas de anticoagulantes em pacientes hospitalizados pela COVID-19, como tentativa de prevenção de TEV, mostrou o efeito positivo da heparina na diminuição da mortalidade desse grupo. Assim, considerando a alta incidência e prevalência dessa condição, sugere-se a tromboprofilaxia clínica para todos os pacientes que precisam ser internados em hospitais pela COVID-19, até mesmo aqueles que não estejam em UTI. Porém, esses mesmos autores revelaram que, ainda com a terapia antitrombótica, a incidência de TEV tem sido alta, com necessidade de ajuste nas doses, visando otimizar o prognóstico desses pacientes.

Verificou-se que a própria doença associada a fatores de risco, como aumento de IMC e idade avançada, pode atuar como um estímulo trombótico adicional. Porém, os mecanismos envolvidos nessas alterações ainda não são totalmente conhecidos. Sabe-se, pois, que com o agravamento da doença, poderão existir alterações hemostáticas, como o tempo de protrombina mais longo e altos valores de D-dímero, bem como uma redução na contagem de plaquetas. Esses resultados foram vistos em pacientes que vieram a óbito.

Diante da análise da complexa relação entre COVID-19 e distúrbios de coagulação, destaca-se particularmente o risco significativo de tromboembolismo venoso (TEV) em indivíduos infectados. Assim, esta revisão acorre como reflexão os seguintes pontos-chave extraídos da revisão: 1) COVID-19 como doença vascular: estudos indicaram que a COVID- 19 não é apenas uma doença respiratória, mas também uma doença vascular. O vírus SARS- CoV-2 afeta diretamente as células endoteliais, causando danos vasculares; 2) Padrão Pró- Coagulante: os pacientes com COVID-19 apresentaram frequência de um estado pró- coagulante, com níveis elevados de fatores como o fator VIII e o fibrinogênio. Isto contribui para um risco aumentado de tromboembolismo venoso, incluindo TVP e TEP; 3) Associação com eventos trombóticos: várias investigações sugeriram uma associação clara entre a patogênese da COVID-19 e um risco aumentado de eventos trombóticos arteriais e venosos. O TEP surge como uma preocupação significativa, podendo levar a complicações graves; 4) Imunotrombose e microtrombos: as revisões introduziram o conceito de “imunotrombose” na COVID-19, onde a infecção viral causa reações imunológicas locais específicas que levam à trombose.

 

CONCLUSÃO

Foi possível verificar, com foco na análise dos trabalhos de metanálises e revisões sistemáticas, a existência da relação entre COVID-19 e eventos trombóticos. Pacientes com quadro grave da condição, especialmente os que estão em leitos de UTI, são mais propensos a desenvolver eventos de hipercoagulabilidade sistêmica, devido à resposta inflamatória exacerbada, e consequentemente aumentar a probabilidade de desfechos como TVP e TEP, ambos condições particulares de TEV.

 

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